新型疼痛调节机制:绕过丘脑的直接脊髓-皮质回路

2023-12-11

疼痛是我们生活中不可或缺的一部分,它是我们身体的警告系统,告诉我们何时需要避免可能的伤害。然而,对于疼痛的感知和调节机制,科学家们仍在不断探索中。神经科学的经典理论认为,疼痛信号息由背根神经节(Dorsal root ganglion,简称DRG)的初级感觉神经元传递到脊髓,再通过脊髓投射神经元(Spinal projection neurons,简称SPNs)经过脊髓丘脑束(Spinothalamic tract,简称STT)传至丘脑,最后再传递到大脑的躯体感觉皮层。然而,过去的研究并未直接证实SPNs能否直接与大脑皮层神经元建立连接。脑桥基底核(Basilar pontine nucleus,简称BPN)位于脑桥腹侧,其中的神经元接收来自多个皮层区域下行纤维的支配,并将这些信息传递到小脑。尽管已经知道BPN在将运动信息从大脑皮层传递至小脑中起到了中继的作用,但对BPN在感觉传递中的角色的了解仍然有限。

 

2023年6月13日,广东省智能科学与技术研究院(简称:广东省智能院)张旭研究团队在国际著名学术期刊Cell Research上发表了题为“A direct spino-cortical circuit bypassing the thalamus modulates nociception”的论文,该研究综合利用神经环路示踪、fMOST、电镜、钙成像、行为学等实验方法,发现了一条新的传导痛觉的脊髓-皮层直接通路,为理解大脑处理痛觉等感觉信息提供了新的神经传导通路机制

研究团队首先通过利用顺向跨多突触的单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,简称HSV,具体为H129-EGFP)对大脑中起源于腰椎第5节段的背根神经节(DRG)的躯体感觉神经网络进行追踪。他们发现,在初级感觉皮层后肢区(Primary somatosensory cortex, lower limb,简称SSpll)和相邻的初级运动皮层(Primary Motor cortex,简称MOp)中,被H129-EGFP标记的第5层神经元明显比第4层神经元早显示出标记(见图1a-f)。

为了验证这一发现,研究者进一步使用了重靶向的顺向跨单突触HSV(HS06)和逆向跨单突触的狂犬病毒(EnvA-RV-ΔG-DsRed)。他们证明,SSpll和临近的MOp中确实存在一群神经元能直接接收来自脊髓投射神经元(SPNs)的投射。这群神经元被定义为脊髓-皮层接受神经元(Spino-cortical recipient neurons,简称SCRNs)(见图1g-i)。这些结果揭示了SPNs能与皮层5层的SCRNs形成单突触连接,这是一个新的发现。

图1 利用多种病毒示踪工具发现一条脊髓-皮层直接通路

 

接下来,通过利用神经环路示踪技术,研究团队发现了脊髓上行轴突和来自脊髓-皮层接受神经元(SCRNs)的下行轴突在BPN核团的内侧区域形成了一种特殊的盘状结构,研究者将其命名为脊髓-皮层连接盘(Spino-cortical connecting disc,简称SCCD)(见图2a-g)。然后,通过免疫组化、电镜观察以及脑片钙成像技术,研究者观察到在SCCD中,来自脊髓投射神经元(SPNs)的上行纤维末梢和来自SCRNs的下行纤维末梢形成了具有结构性和功能性的突触(见图2h-j)。这为SCCD提供了结构上和功能上的验证。

 

图2 SPNs与SCRNs在BPN中形成结构性和功能性突触连接

 

然后,研究团队使用稀疏标记方法,他们发现脊髓-皮层接受神经元(SCRNs)下行投射到脊髓-皮层连接盘(SCCD)的神经末梢实际上是皮质脊髓束(Corticospinal tract,简称CST)的一部分。同样,来自脊髓投射神经元(SPNs)的上行轴突在SCCD中形成的纤维末梢则是脊髓丘脑束(Spinothalamic tract,简称STT)的一部分(见图3)。这些发现揭示了脊髓-皮层直接通路在结构上连接了负责上行传递躯体感觉信息的STT和下行调控运动的CST,构成了一个新的神经网络模式。

 

图3 STT与CST向SCCD中发出分支形成脊髓-皮层直接通路

此外,研究团队使用了一系列实验手段,包括物理性破坏BPN核团、化学遗传学方法控制BPN神经元的活性,以及光遗传学方法控制BPN中脊髓投射神经元(SPNs)上行纤维末梢的突触传递。并且,他们结合了多种行为学实验设计,以区分BPN核团中的神经元和脊髓-皮层连接在痛觉传导中的作用。他们发现,物理损毁BPN或操控BPN中SPNs上行纤维末梢的突触传递可以影响小鼠的痛觉行为,而操控BPN神经元的活性则不影响小鼠的痛觉行为(见图4)。这些结果表明,存在于BPN中的脊髓-皮层直接通路在痛觉传导过程中起到了作用。

 

图4 BPN中的脊髓-皮质直接通路参与痛觉传导

 

研究团队进一步进行了清醒小鼠的体内钙成像实验。他们发现,脊髓-皮层接收神经元(SCRNs)对外周伤害性刺激有特异性反应。而且,位于大脑皮层第5层的SCRNs对外周伤害性刺激的反应显著快于位于第4层的神经元(见图5)。因此,SCRNs对伤害性刺激的反应并不依赖于经典的脊髓-丘脑-皮层通路。

图5 SCRNs对外周伤害性刺激的反应显著快于第4层神经元

总结

本研究的发现揭示了一条绕过丘脑的脊髓-皮层直接通路,该通路由脊髓投射神经元(SPNs)和皮层下行神经元(SCRNs)组成。通过在脊髓背角和大脑皮层之间形成突触连接,SPNs和SCRNs实现了直接的信息传递,使得SCRNs对伤害性刺激能够迅速做出反应。此外,研究还发现伤害性刺激信息可能通过经典的脊髓-丘脑-皮层通路和非经典的脊髓-皮层直接通路分别传递到大脑皮层进行处理。这项研究的结果为我们对伤害性感觉信息传递的理解提供了新的视角。以往的研究主要关注丘脑在痛觉传递中的作用,而忽视了可能存在的直接脊髓-皮层通路。本研究的结果表明,脊髓-皮层直接通路在痛觉信息传递中具有重要作用,并为我们进一步研究痛觉信息的处理机制提供了新的思路。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41422-023-00832-0

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