Engineering 丨中国医学科学院药物研究所揭示小檗碱抑制肠菌代谢物“δ-Valerobetaine” 改善糖尿病脑病
2025-07-25
前言
骆清铭院士和龚辉教授带领MOST团队发明的显微光学切片断层成像系列技术（MOST/fMOST）作为介观尺度最精准的三维完整器官成像技术，已在神经机制、脑疾病、心脑血管疾病以及药理毒理等科学前沿领域研究中发挥重要作用，并带动了相关标记技术和大数据处理和解析技术的发展。
以下内容转载自Aging&Related Disease公众号：
文章题目：Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota
发表时间：2025年4月30日
发表期刊：Engineering
研究团队：中国医学科学院药物研究所王琰/蒋建东/王晓良团队
糖尿病性脑病（DE）是一种由糖尿病引起的中枢神经系统功能异常的脑病。糖尿病患者发生痴呆的风险比非糖尿病患者高约73%，尤其是2型糖尿病的中年患者。DE与记忆丧失和学习功能障碍等临床表现密切相关，其发病机制非常复杂，尚未完全阐明。其中，高血糖等因素可引起脑血管炎症，可能的损伤机制与半乳糖凝集素-3（ Gal-3）、Toll样受体-4（TLR-4）和核因子κB（NF-κB）的激活密切相关，导致脑血管壁受损、内皮细胞坏死，以及随后出现严重的病理损伤（包括脑血管数量减少）。因此，通过靶向TLR-4和NF-κB来中断炎症通路可能会部分恢复脑血管生理并改善脑功能。
研究表明，肠道微生物群及其代谢物起着至关重要的作用，特别是在治疗神经和精神疾病方面。近年来，靶向“肠-脑轴”已成为新药开发的重要方法。δ-Valerobetaine （δ-VB）是近年来发现的肠道菌群代谢产物，可穿过 BBB 并导致与年龄相关的认知记忆下降和认知功能障碍。研究表明，δ-VB可能会直接破坏大脑微环境，但详细机制尚不清楚。因此，调节肠道微生物群可能是治疗DE的潜在策略。确定可能与DE相关的肠道微生物群及其代谢物的特征对于发现治疗这种疾病的药物具有巨大潜力。
小檗碱（BBR）是一种从传统中草药黄连中提取的异喹啉生物碱。自2004年以来，作者团队以及其他团队发现BBR是临床上治疗高脂血症和2型糖尿病的一种安全有效的药物 。
2025年4月30日，中国医学科学院药物研究所王琰/蒋建东/王晓良团队在Engineering（IF=10.1）上发表了题为“Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota”的研究论文。研究表明，BBR 在很大程度上改善了大脑中的血管，并通过抑制肠道微生物群中 δ-VB 的产生，从而中断血管内皮细胞中的TLR-4/MyD88/NF-κB炎症途径，进而缓解DE。鉴于目前临床上难以有效保护脑血管免受高血糖诱导的炎症损伤，且小檗碱(BBR)已作为安全性良好的非处方药广泛应用，这一发现具有重要的潜在转化价值。
1. BBR降低脑血管损伤，保护大脑功能免受高血糖脑病损害
- 利用fMOST对2DEK小鼠脑血管进行3D超微结构成像
- 利用fMOST对2DEK小鼠脑血管进行评估
- BBR改善了2DEK小鼠的脑功能，减轻了海马体炎症损伤和肠道渗漏
- BBR提高了2DEK小鼠大脑中紧密连接蛋白的表达，降低了Gal-3的水平，且FMT(粪菌移植) 改善了其脑功能
2.BBR通过调节肠道微生物群代谢物δ-VB、短链脂肪酸（SCFA）和LPS的产生来改善DE
- 在门水平上，BBR增加了拟杆菌门的比例并抑制了变形菌门的过度生长
- 在属水平上，拟杆菌属（Bacteroides）、异头菇属（Allobaculum）和阿克曼西亚属（Akkermansia），在BBR处理后更加丰富，这些属与短链脂肪酸的合成密切相关；Escherichia-Shigella、Klebsiella 和 Citrobacter，数量较少，这些属与LPS的生产密切相关
- BBR和FMT都显著抑制了δ-VB的产生
3.肠道菌群的δ-VB调节脑微血管系统中的TLR-4/MyD88/NF-κB通路
T2D继发性疾病的发病机制常涉及高血糖诱导的器官血管慢性炎症，DE即为一例。本研究发现，肠道菌群稳态与血管状态相关，至少在大脑中如此。肠道δ-VB可能是肠道与血管之间的化学联系，它能入血激活TLR-4/MyD88/NF-κB通路，引发脑血管炎症。口服BBR可下调肠道菌群中δ-VB的产生，并抑制脑微血管的TLR-4/MyD88/NF-κB炎症通路，从而改善DE。鉴于T2D是一种全身性疾病，其继发性疾病如DE的最佳药物治疗应包括降低血糖和抑制血管炎症。BBR已被成功用于降低血糖，有望成为治疗DE的理想药物。
2025
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07-25
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学术进展
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