甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）是一种高成瘾性中枢神经兴奋剂，其滥用已成为世界范围内的重大公共安全卫生问题。长期摄入METH会扰乱大脑的奖赏系统，不仅能引发强烈的愉悦感和行为敏化，还易形成持久的特定情境下奖赏相关记忆。近年来，屏状核（claustrum，CL）在神经兴奋剂成瘾研究领域日益受到关注。CL与皮质及皮质下结构存在大量的结构功能连接，成为脑内信息整合和传递的关键枢纽，已被证实参与药物渴求和强迫性用药等成瘾行为。然而CL如何参与整合大脑的METH奖赏系统及特定情境下的奖赏体验信息尚不清楚，其具体的神经环路网络及其在METH奖赏记忆中的调控机制尚未阐明。

2026年1月15日，南京中医药大学关晓伟/范宇团队在《The Journal of Clinical Investigation》上发表了题为“A midbrain–cortical circuit mediated by claustrum neuronal ensemble orchestrates drug-paired context memory processing”的研究论文，研究发现CL连接了腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）与内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC），构成了VTA–CL–mPFC环路。通过建立小鼠METH条件位置偏爱（conditioned place preference，CPP）模型，操纵VTA–CL–mPFC环路，或特异性操纵CL中既接收VTA投射又向mPFC发出投射的神经元集群（VTA–CL–mPFCneuronal ensemble），能够干扰CPP测试时小鼠对METH配对环境的记忆提取，从而阻断METHCPP的形成。在此过程中，CL中多巴胺（dopamine，DA）的释放以及其表达的多巴胺1型受体（dopamine 1 receptor，D1R）介导的CL神经元过度激活，是小鼠METH配对环境的记忆提取所必需的。这些研究结果定义了一个以CL为核心的中脑到皮层环路，该环路在药物配对环境线索提取记忆中发挥关键作用。该发现为理解METH成瘾相关的奖赏记忆机制提供了新的神经环路依据。

01定义VTA–CL–mPFC环路和VTA–CL–mPFC神经元集群

首先借助荧光显微光学切片断层成像（fluorescence Micro-Optical Sectioning Tomography，fMOST）、病毒示踪技术解析了CL的上下游的脑区，发现CL的谷氨酸能神经元（glutamatergic neuronsin CL，CLGlu）即接收VTA多巴胺能神经元（tyrosine hydroxylase-positiveneuronsin VTA，VTATH）的投射，又向mPFC发出投射，在解剖上构成了VTA–CL–mPFC环路。在体光纤钙信号记录和离体脑片膜片钳证明了VTATH–CLGlu–mPFC环路的功能连接。最后，通过三病毒示踪策略，定义了CL中存在一群连接中脑和皮层的VTA–CL–mPFC神经元集群（图1）。

02CLGlu参与METH配对环境的记忆提取

接着，作者建立了小鼠METHCPP模型，免疫荧光和在体光纤结果表明METH组小鼠在CPP测试时（METH配对环境记忆提取）CLGlu活性显著升高。在CPP测试时，化学遗传抑制CLGlu有效干扰了METH组小鼠对METH配对环境的记忆提取，阻断了METH CPP的形成（图2）。

03VTA–CL–mPFC神经元集群参与METH诱导的奖赏记忆提取

于是，作者接下来重点关注了VTA–CL–mPFC神经元集群在METH配对环境记忆提取中的变化和调控作用。结果表明METH组小鼠的VTA–CL–mPFC神经元集群树突棘密度增加，伴随神经元活性显著升高。在CPP测试时，化学遗传抑制VTA–CL–mPFC神经元集群有效干扰了METH组小鼠对METH配对环境的记忆提取，阻断了METH CPP的形成（图3）。

04VTA–CL–mPFC环路介导METH配对环境的记忆提取

在通路水平，作者发现METH组小鼠在CPP测试时VTA及mPFC的神经元活性显著升高。使用化学遗传抑制手段分别操纵了投向CLGlu的VTATH、CLGlu中来自VTATH的轴突末梢，以及投向mPFC的CLGlu。结果表明这些操纵手段有效干扰了METH组小鼠在CPP测试时对METH配对环境的记忆提取，阻断了METH CPP的形成，同时减低了CLGlu的神经元活性。这些结果再次证明了CL作为VTA–CL–mPFC环路的核心在METH配对环境记忆提取中的重要作用（图4-5）。

05 VTATH–CL通路上的DA信号传递对METH配对环境的记忆提取具有关键作用

在分子信号通路水平，作者评估了CPP测试时CLGlu处DA释放量以及DA受体表达量变化。结果表明，METH组小鼠在CPP测试时进入伴药箱后CLGlu处的DA释放明显升高，伴随突触后CLGlu上D1R表达量明显升高（图6）。针对以上变化，作者在通过套管抑制CL中VTATH末梢的同时给予外源性DA或D1R激动剂。结果表明，该操控手段恢复了METH组小鼠在CPP测试时的奖赏记忆提取，使小鼠成功形成CPP。最后，作者直接敲低了CLGlu表达的D1R，该操纵手段有效干扰了METH组小鼠在CPP测试时对METH配对环境的记忆提取，阻断了METH CPP的形成，同时减低了CLGlu的神经元活性（图7）。

南京中医药大学医学院关晓伟教授与范宇副教授为该论文共同通讯作者。博士研究生赵子恒和硕士毕业生何钰红（现为复旦大学在读博士研究生）为论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和江苏省中医药科技发展计划等项目的基金支持。

文章结论，启发与展望

药物相关线索的暴露可以激活药物相关的记忆，进而引发用药者的觅药行为。本研究以雄性小鼠为对象，采用METH CPP范式，探究METH暴露后药物配对环境的记忆提取过程。研究结果表明：CL是介导VTA向mPFC传递奖赏信息的关键枢纽，其功能由VTA–CL–mPFC神经元集群协同调控。该神经元集群通过VTATH–CLGlu–mPFC环路，在METH配对环境的记忆提取中发挥关键作用。在该环路中，DA信号通路通过CLGlu上的D1R可介导CLGlu的激活，而这一激活过程对于METH配对环境的记忆提取至关重要（图8）。