Nat Commun︱南中医关晓伟/范宇团队运用fMOST技术发现mPFC/CL半球特异性双向神经投射连接
2026-01-29
大脑作为高度复杂的神经网络系统，其结构与功能连接机制仍存在诸多未解之谜。甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH）作为一种强效精神兴奋剂，其滥用问题已构成全球性公共卫生危机。长期使用METH会显著干扰大脑奖赏回路，诱发欣快感与强化效应，并与特定环境形成牢固的奖赏关联记忆。近年来，内侧前额叶皮质（Medial prefrontal cortex，mPFC）与屏状核（Claustrum，CL）在物质使用障碍研究领域日益受到关注。mPFC 作为大脑高级执行中枢，其谷氨酸能神经元（Glutamatergic neuron，Glu）与γ-氨基丁酸能神经元（GABAergic neuron，GABA）之间的兴奋/抑制平衡可能是干预METH成瘾的潜在靶点；CL 作为皮质与皮质下结构的信息连接枢纽，已被证实参与药物渴求、觅药行为和戒断反应等成瘾行为。前期研究提示，mPFC与CL之间存在以谷氨酸能神经元为主的双向投射通路，然而，其具体的神经环路结构、神经元互作网络及其在METH奖赏记忆中的调控机制至今尚未阐明。
2026年1月12日，南京中医药大学关晓伟/范宇团队在《Nature Communications》上发表了题为“The interconnected wirings between medial prefrontal cortex and claustrum and their governing roles in the methamphetamine reward memory in male mice”的研究论文，发现mPFC与CL之间存在半球特异性的双向神经投射连接：mPFC→CL通路主要介导大脑双侧半球间信息交流，而CL→mPFC通路则主要参与同侧半球内信息传递。mPFC与CL之间通过顺行连接构成一个非闭合回路，包含直接兴奋性投射（Glu→Glu通路）与间接抑制性投射（Glu→GABA→Glu通路）两种模式。在生理状态下，mPFC或CL局部的GABA能中间神经元对谷氨酸能神经元表现出强烈的前馈抑制作用；然而，在METH诱导的条件性位置偏爱（Conditioned place preference，CPP）模型中，该前馈抑制显著减弱。机制上，mPFC→CL通路主要参与METH CPP训练阶段奖赏记忆的编码过程，而CL→mPFC通路则调控METH CPP测试阶段奖赏记忆的提取过程。这项研究不仅系统刻画了mPFC-CL神经环路的连接架构与功能特性，也为理解METH成瘾中奖赏记忆的神经环路机制提供了新的理论依据。
01mPFC-CL神经环路投射结构
首先借助 fMOST 技术解析了mPFC与CL的双向连接结构：mPFC主要投射到对侧CL，而CL主要靶向同侧mPFC。通过病毒示踪与神经元共染进一步发现，mPFC和CL内部 “发送信号” 与 “接收信号” 的神经元是几乎不重叠的两类群体，其中负责发送信号的神经元基本都是Glu神经元，而接收信号的群体则包括Glu与GABA神经元（图1）。
图1. mPFC-CL神经环路半球投射模式
接着，作者通过膜片钳电生理实验，解析了mPFC与CL之间的微环路功能连接：在mPFC→CL方向，mPFCGlu神经元既直接兴奋CLGlu神经元，又通过激活CLGABA神经元间接抑制CLGlu神经元（图2）；而在 CL→mPFC 方向，CLGlu神经元也直接兴奋mPFCGlu神经元，又通过mPFCGABA神经元间接抑制mPFCGlu神经元（图3）。综上，不管是mPFC给CL发送信号，还是CL给mPFC传输信息，都有两条路可以走：一条是直接兴奋通路（Glu→Glu），而另一条间接抑制通路（Glu→GABA→Glu）会通过“中间人”（GABA神经元）悄悄“踩刹车”（抑制）。
图2. mPFC→CL通路中的微环路结构验证
图3. CL→mPFC通路中的微环路结构验证
02生理状态下mPFC-CL神经环路功能连接
生理状态下，作者对mPFC-CL神经环路做了特异性激活的光纤记录实验。结果发现，当激活mPFC来启动自上而下的mPFC→CL通路时，CLGABA神经元会变得更活跃，可CLGlu神经元的活性却降低；同样地，反过来激活 CL 以启动自下而上的CL→mPFC通路时，mPFCGABA神经元活性会提升，而mPFCGlu神经元活性会下降（图4）。这说明mPFC-CL神经环路在生理状态下存在特殊的双向调控模式，上下游Glu神经元通过GABA中间神经元发挥的强抑制作用来实现互相制衡。
图4. 生理状态下mPFC-CL神经环路功能连接
03METH CPP下GABA的抑制作用被减弱
通过建立小鼠METH诱导的条件性位置偏爱（Conditioned place preference , CPP）模型，发现CPP测试后mPFC和CL脑区活性均显著增强。进一步的膜片钳实验发现，不管是mPFC→CL还是CL→mPFC通路，下游Glu神经元接收的兴奋性信号变强、抑制性信号变弱，这是由于下游GABA能神经元介导的抑制性信号变弱，使原本的抑制性“刹车”失灵，最终导致mPFC和CL同步激活（图5），这可能与METH CPP的形成密切相关。
图5. METH CPP下GABA的抑制作用被减弱
图6 mPFC→CL通路介导METH CPP奖赏记忆的编码过程
04mPFC→CL通路介导METH奖赏记忆的编码过程，而CL→mPFC通路主要调控METH奖赏记忆的提取阶段
最后，作者探究了mPFC-CL神经环路的两边通路在METH CPP形成中的不同分工：化学遗传学调控mPFC→CL通路（抑制直接投射/激活间接通路）只在CPP Training阶段发挥作用，可以有效减少小鼠对METH奖赏记忆的形成，而在CPP Test阶段调控则无效（图6）；相反，CL→mPFC 通路则负责METH奖赏记忆的提取——CPP Test阶段调控这条通路（抑制直接投射/激活间接通路）能显著降低小鼠的CPP偏好，CPP Training阶段调控却无效果（图7）。简单来说，mPFC→CL通路负责METH成瘾记忆形成，CL→mPFC通路则负责METH成瘾记忆提取，两条通路各司其职，相互配合。
图7 CL→mPFC通路调控METH CPP奖赏记忆的提取过程
图8 总结图
南京中医药大学医学院关晓伟教授与范宇副教授为该论文共同通讯作者。硕士毕业生何钰红（现为复旦大学在读博士研究生）、博士研究生赵子恒和硕士研究生刘洋为论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和江苏省中医药科技发展计划等项目的基金支持。
文章结论，启发与展望
本研究以雄性小鼠为对象，系统揭示了mPFC与CL之间的双向神经连接机制，及其在METH奖赏记忆中的关键调控作用。研究发现，mPFC与CL之间存在两条功能迥异却又紧密协作的通路：一是自上而下的mPFC→CL通路，主要负责大脑双侧半球间的信息整合；二是自下而上的CL→mPFC通路，主要承担同侧半球内的信息传递。这两条通路均包含直接的兴奋性投射与经由GABA能中间神经元的间接抑制性投射。在生理状态下，局部GABA能神经元对谷氨酸能神经元施加精确的前馈抑制，维持环路兴奋/抑制平衡；然而在METH作用下，这种抑制性调控显著减弱，导致下游兴奋性神经元过渡激活，破坏环路稳态。更重要的是，研究明确了这两条通路在METH奖赏记忆形成与表达中的时序性分工：在训练阶段，mPFC→CL通路主要负责METH奖赏与环境线索关联的编码与巩固；而在测试阶段，CL→mPFC通路则主要参与METH相关成瘾记忆的提取。
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