Alzheimers & Dementia丨AD不同病理阶段和正常小鼠的前额叶GABA能神经元的长程输入差异

2025-02-21

前言

骆清铭院士和龚辉教授带领MOST团队发明的显微光学切片断层成像系列技术（MOST/fMOST）作为介观尺度最精准的三维完整器官成像技术，已在神经机制、脑疾病、心脑血管疾病以及药理毒理等科学前沿领域研究中发挥重要作用，并带动了相关标记技术和大数据处理和解析技术的发展。

文章题目：Long-range inputome of prefrontal GABAergic interneurons in the Alzheimer’s disease mouse

发表时间：2025年1月17日

发表期刊：Alzheimers & Dementia

研究团队：海南大学生物医学工程学院、华中科技大学苏州脑信息研究所、华中科技大学武汉光电国家实验室李向宁和龚辉教授团队

阿尔兹海默症（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白磷酸化形成神经原纤维缠结。随着阿尔兹海默症的发展，出现神经功能衰退、神经元丢失、树突减少、轴突变性以及突触丢失。内侧前额叶皮层（mPFC）的GABA能神经元在维持皮质兴奋-抑制平衡中起关键作用。以往的研究主要集中在局部环路的变化及其潜在的分子机制上，对 mPFC GABA 能神经元长程输入连接模式在AD不同阶段的变化了解较少。

2025年1月17日，海南大学生物医学工程学院、华中科技大学苏州脑信息研究所、华中科技大学武汉光电国家实验室李向宁和龚辉教授团队在Alzheimers & Dementia期刊在线发表了题为“Long-range inputome of prefrontal GABAergic interneurons in the Alzheimer’s disease mouse“的研究工作，利用狂犬病毒示踪和fMOST成像技术，绘制了AD小鼠mPFC全脑的单突触输入图谱，揭示了病理过程中GABA能神经元远程输入环路的退化过程。利用fMOST三维成像对mPFC输入进行系统定量统计和输入神经元的轴突、树突进行精细结构分析，为进一步研究AD的神经病理发生发展和AD早期的精准治疗提供科学依据。

1研究结果

为解析正常和不同病理阶段AD小鼠mPFC中GABA能神经元的输入差异，在PV-Cre/SOM-Cre/5×FADPV-Cre/SOM-Cre的小鼠mPFC中的前边缘皮层（PL）先后注射AAV和RV-eGFP病毒，并通过fMOST技术获取了向PL进行单突触输入的神经元三维全脑数据集（n=27只小鼠）。对全脑的输入神经元进行计数和可视化，发现AD不同病理阶段的小鼠与WT小鼠类似，在注射同侧半脑的皮层、海马、丘脑和基底前脑中都检测到了大量的输入神经元。而后进一步研究了WT和5×FAD小鼠之间PL脑区PV+和SOM+神经元强输入脑区的连接性差异。

通过对皮层中的输入神经元进行解析，研究人员发现，AD 小鼠和 WT 小鼠的 PV + 与 SOM + 神经元分布模式并无差异。但在对输入神经元轴突近端或远端的精细结构进行深入解析时发现，仅在 AD 小鼠中出现了近端轴突显著增大、远端轴突方向改变以及树突分支减少等情况。输入神经元精细结构上的这些退化可能阻碍了向mPFC脑区的信息传递和物质运输。

海马-内侧前额叶回路在认知和记忆巩固中起关键作用。通过解析海马中向PL输入神经元发现，这些神经元主要位于CA1的深层锥体层。对比分析发现，在AD的早期阶段，PL中的PV+神经元接收CA1和Pros输入显著减少，同时对神经元的精细结构研究发现，AD小鼠CA1输入神经元近端轴突膨大，9月龄5×FADPV-Cre小鼠的CA1输入神经元树突复杂程度随AD发展而降低。

基底前脑的MS、NDB和SI脑区向mPFC的投射是维持认知功能的关键。通过量化基底前脑的输入神经元，发现PV+和SOM+神经元在不同月龄AD和WT小鼠输入数量比例没有差异。但AD小鼠中MS/VDB 输入神经元的空间分布发生改变，更多地集中在MS/VDB的中间和外侧区域。同时对WT和AD小鼠的ChAT+神经元数量进行了统计分析，发现4月龄和9月龄小鼠的平均ChAT+神经元数量显著下降,表明在AD中，输入到PL的ChAT+输入神经元优先受到影响。