慢性应激是诱发社交功能障碍的核心风险因素，常表现为社交回避、社交新颖性偏好丧失等症状，与抑郁症、社交焦虑症等精神疾病密切相关。日常生活中，长期的情绪压力会让部分人逐渐疏远社交、对新的社交关系失去兴趣，而另一些人则能保持正常社交功能，这种个体差异的神经机制长期未被阐明。前岛叶（aIC）作为整合情绪、体感与社会信息的核心脑区，与前额叶皮层（PFC）存在密集连接，被推测参与社交行为调控，但前岛叶不同亚区（背侧 AID、腹侧 AIV）与前额叶的环路分工、应激状态下的功能重构，以及催产素受体（OXTR）信号在其中的作用，仍缺乏系统性解析。明确慢性应激调控社交行为的特异性环路与分子机制，对开发社交障碍的精准干预策略具有重要意义。

2026年3月26日，北京基础医学研究所吴海涛团队在《Neuron》上发表了题为 “Dual anterior insula-prefrontal cortex circuits mediate chronic stress-induced social interaction deficits” 的研究性论文。本研究揭示了前岛叶-前额叶双重环路介导慢性情绪应激（CES）诱导社交障碍的核心机制。慢性应激会筛选出社交恐惧、新颖性偏好丧失的易感（SUS）小鼠，其前岛叶背侧（AID）CaMKIIα⁺神经元→前额叶联合皮层（FrA）环路过度激活，编码社交恐惧；而前岛叶腹侧（AIV）CaMKIIα⁺神经元→前额叶边缘下皮层（PrL）环路活性降低，导致社交新颖性偏好缺陷。机制上，AID环路的过度激活会通过局部小白蛋白（PV⁺）中间神经元抑制 AIV 环路，同时PrL区GABA能神经元的OXTR信号下调，进一步削弱AIV 环路功能。恢复AIV→PrL环路活性或增强PrL区OXTR信号，可逆转应激诱导的社交缺陷。该发现阐明了社交恐惧与新颖性偏好调控的环路分离机制，为应激相关社交障碍的治疗提供了新靶点。

01 慢性情绪应激诱导小鼠出现社交障碍亚型分化（图 1）

通过慢性情绪应激（CES）模型，研究发现小鼠对压力表现出个体差异：易感（SUS）小鼠表现出明显的社交回避，且丧失社交新颖性偏好；而抵抗（RES）小鼠的社交行为与对照组（CTRL）无差异。进一步分析显示，SUS小鼠仅针对社交刺激存在回避行为，对新颖物体的认知功能正常，且未出现抑郁样表型，证实其社交缺陷具有特异性。c-Fos 脑图谱分析显示，SUS小鼠前岛叶AID区激活增强、AIV区激活减弱，而RES小鼠AID与AIV区均呈激活状态，提示前岛叶亚区的双向活性变化与社交障碍相关。

02 前岛叶AID与AIV区存在特异性前额叶投射（图2）

为探究其神经环路机制，作者运用荧光显微光学切片断层扫描系统（fMOST）和逆行示踪技术实现了分辨率为0.35*0.35*1μm的全脑三维重构及环路示踪，明确了前岛叶亚区的投射特异性：AID区CaMKIIα⁺兴奋性神经元主要投射至前额叶联合皮层（FrA），而AIV区 CaMKIIα⁺神经元优先投射至前额叶边缘下皮层（PrL），两条环路几乎无重叠。这一解剖学分离提示，AID→FrA与AIV→PrL可能是调控社交行为的两条平行环路，分别承担不同功能。

03双重环路功能分离：编码社交恐惧与社交新颖性（图 3）

光纤记录显示，SUS小鼠在接触恐惧条件化小鼠时，AID→FrA环路钙活性显著升高，而在探索陌生小鼠时，AIV→PrL环路钙活性显著降低；RES小鼠则无此异常。电生理实验证实，AID→FrA环路过度激活源于神经元内在兴奋性增强及兴奋性突触传递增强，而AIV→PrL 环路抑制则与局部抑制性突触输入增加相关。这表明AID→FrA环路特异性编码社交恐惧，AIV→PrL环路则介导社交新颖性偏好，两条环路的功能失衡是SUS小鼠社交障碍的核心原因。

04 双向调控双重环路可逆转社交行为异常（图 4）

化学遗传学与光遗传学实验证实了环路的因果作用：抑制AID→FrA环路，可显著减少SUS 小鼠的社交回避，恢复社交新颖性偏好；而激活AIV→PrL环路，虽不影响社交回避行为，但能特异性逆转社交新颖性偏好缺陷。在正常小鼠中，抑制AIV→PrL环路可模拟SUS小鼠的社交新颖性偏好丧失，而激活AID→FrA环路则会诱发社交回避，进一步证实两条环路分别调控社交行为的不同维度。

05PrL区OXTR信号调控社交新颖性偏好（图 5）

RNAscope分析显示，SUS小鼠PrL区GABA能神经元的OXTR mRNA表达显著降低，而谷氨酸能神经元无明显变化。光纤记录显示，CTRL小鼠PrL区OXTR⁺神经元在探索陌生小鼠时钙活性升高，而SUS小鼠该活性显著减弱。CRISPR-Cas9介导PrL区OXTR敲低后，正常小鼠出现社交新颖性偏好缺陷；而在SUS小鼠中，通过病毒载体过表达OXTR 或局部注射OXTR激动剂（TGOT），可恢复其社交新颖性偏好，证实PrL区OXTR信号是社交新颖性调控的关键分子。

06下丘脑PVN是PrL区OXTR⁺神经元的催产素输入来源（图 6）

单突触狂犬病病毒示踪显示，PrL区OXTR⁺神经元的催产素（OXT）输入主要来自下丘脑室旁核（PVN），而非视上核（SON）。脑片电生理实验证实，催产素可通过激活OXTR，增强AIV→PrL突触的兴奋性传递（提高EPSC振幅及配对脉冲比率），而OXTR拮抗剂可阻断该效应。在体实验中，向SUS小鼠PrL区微量注射TGOT，可显著恢复其社交新颖性偏好，证实PVN→PrL的催产素-OXTR通路参与社交功能调控。

07前岛叶PV⁺中间神经元介导环路间抑制（图 7）

为明确AID与AIV环路的交互作用，研究发现AID→FrA环路可通过前岛叶局部的PV⁺快速放电中间神经元，抑制AIV→PrL环路。SUS小鼠中，PV⁺中间神经元的内在兴奋性显著升高，其钙活性在社交探索时增强，导致AIV→PrL环路受到过度抑制。光遗传学抑制前岛叶PV⁺中间神经元，可解除对AIV→PrL环路的抑制，恢复SUS小鼠的社交新颖性偏好，证实局部抑制性微环路是双重环路功能失衡的关键中介。

结论

本研究证实，前岛叶-前额叶双重环路通过功能分离与交互作用，调控慢性应激诱导的社交障碍：AID→FrA环路过度激活编码社交恐惧，AIV→PrL环路抑制导致社交新颖性偏好丧失，且AID环路通过PV⁺中间神经元抑制AIV环路，形成恶性循环；同时，PrL区OXTR信号下调进一步削弱AIV环路功能。两条环路的功能失衡共同导致易感小鼠出现社交障碍，而恢复AIV→PrL环路活性或增强PrL区OXTR信号，可逆转该缺陷。该发现揭示了社交行为调控的环路特异性机制，明确了AIV→PrL-OXTR通路作为应激相关社交障碍干预靶点的潜力，为开发精准化治疗策略提供了实验依据。